随着全球老龄化进程加速，人类健康面临多重挑战，其中生殖系统早衰问题尤为突出。在非洲东部地下栖息的裸鼹鼠，这种体型微小的啮齿类动物却展现出惊人的抗衰老能力——其寿命可达小鼠十倍，且在生殖功能维持方面表现出独特优势，雌性个体终身保持生育能力而不显著衰退。这一现象引发科学界对新型抗衰老机制的探索热情。
上海市第一妇婴保健院转化医学研究中心毛志勇教授团队近日取得突破性发现：裸鼹鼠通过cGAS蛋白的适应性进化，将原本抑制DNA修复的分子转化为修复增强因子。该研究成果发表于国际权威学术期刊《科学》，为开发抗衰老干预手段提供了全新靶点。
研究团队指出，生殖系统衰老与整体衰老存在紧密生物学关联。当前中国老龄化社会背景下，生殖功能加速衰退已成为重大公共卫生问题。尽管学界已证实DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素，但如何通过靶向干预延缓多器官衰老仍缺乏直接证据。
裸鼹鼠因其独特的生物学特性成为理想研究模型。这种动物不仅拥有近40年的超长寿命，更对癌症、心血管疾病等多种老年病具有高度抵抗力。其基因组稳定性维持机制，特别是支撑生殖功能终身不衰的分子基础，成为破解衰老密码的关键线索。
追溯研究历程，2018年该团队与上海市肺科医院戈宝学教授合作发现，人类cGAS蛋白在DNA损伤后会进入细胞核抑制同源重组修复，导致基因组不稳定。而在裸鼹鼠体内，这一蛋白的功能发生根本性转变——通过显著提升DNA修复效率来维持基因组稳定。
通过构建DNA修复报告系统，研究团队锁定裸鼹鼠cGAS蛋白C端结构域的4个特异氨基酸位点。实验证实，这些位点的变异导致蛋白功能逆转：突变这些位点会使裸鼹鼠cGAS丧失修复增强能力，而将相同变异引入人类cGAS则可消除其对修复的抑制作用。
机制研究显示，4个氨基酸变异通过降低蛋白泛素化修饰水平，减少其与解离酶P97的相互作用，使裸鼹鼠cGAS在DNA损伤后能更持久地结合染色质。这种持续结合显著增强了FANCI与RAD50两种蛋白的相互作用，进而促进同源重组修复完成。值得注意的是，FANCI蛋白此前未被认定为核心修复因子，该发现拓展了学界对其功能多样性的认知。
功能验证实验表明，表达裸鼹鼠cGAS的细胞衰老程度显著降低，果蝇模型显示其肠道功能衰退和运动能力下降均得到延缓。更引人注目的是，这种变异蛋白不仅能延缓生殖能力衰退，还可延长果蝇寿命达20%以上。将4个关键位点变异引入人类cGAS后，原本促进衰老的效应被完全逆转。
在哺乳动物层面的初步研究显示，过表达裸鼹鼠cGAS的小鼠表现出多器官衰老抵抗特征，系统炎症水平降低，健康寿命得到延长。这些发现证实，特定氨基酸序列的改变对维持健康和延长寿命具有重要作用。
该研究通过比较生物学方法，首次证实长寿物种可通过改造DNA修复抑制蛋白来增强基因组稳定性。这一发现为开发新型抗衰老疗法开辟了道路，未来或可通过小分子药物模拟或基因编辑技术，将裸鼹鼠的抗衰老机制转化为人类健康长寿的干预手段。
